Investigadors de l’ICIQ i de l’IRB dissenyen una molècula que estabilitza el principal supresor natural de tumors

Un equip interdisciplinar d’investigadors liderats pel Prof. Javier de Mendoza, de l’ICIQ (Tarragona) i el Prof. Ernest Giralt, de l’Institut de Recerca Biomèdica del Parc Científic de Barcelona (IRB Barcelona), han descobert una substància capaç de mantenir estable i activa la proteïna p53 fins i tot quan presenta determinades mutacions que promouen l’aparició de càncer.

Giralt, cap del Programa de Química i Farmacología Molecular i catedràtic de la Universitat de Barcelona, apunta que amb prudència, pot ser el punt de partida per a desenvolupar una nova aproximació de tractaments antitumorals. El treball ho publica avui la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A. (PNAS) en edició online avançada.

 

Estructura tridimensional del domini de tetramerització de la proteïna p53

La proteïna p53 està considerada com el més important dels supresores tumorales i està situada en el centre de la maquinària que controla la detenció del cicle cel·lular i la mort d’aquelles cèl·lules que tinguin danyat el seu ADN. En la seva forma activa, la proteïna p53 és un tetràmer, és a dir, està format per quatre còpies idèntiques de proteïnes unides entre si, que té quatre dominis amb funcions diferenciades: activació de la transcripció, unió a l’ADN, tetramerització i regulació. El domini de tetramerització és el responsable d’estabilitzar la seva estructura tetramérica

Més d’un 50% de pacients de càncer té mutacions en el gen de p53. Encara que la major part es troben en el domini d’unió a l’ADN, diverses de les mutacions estan situades en el domini de tetramerització, provocant una desestabilització de tota la proteïna amb la consegüent pèrdua d’activitat. Per tant, el disseny de compostos capaços d’estabilitzar el domini de tetramerització de p53 constituïx una estratègia nova i molt atractiva per al desenvolupament de compostos antitumorals.

El treball descriu el disseny, la síntesi i l’estudi d’un compost capaç d’interaccionar amb el domini de tetrameritzación de p53. Javier de Mendoza, Group Leader a l’ICIQ i catedràtic de la Universitat Autònoma de Madrid, explica que es tracta d’una molècula de forma cònica amb quatre càrregues positives preparades per a reconèixer i estabilitzar quatre càrregues negatives de la proteïna. Per a obtenir resultats notoris en el disseny i l’estudi de noves molècules és necessari tenir primer un coneixement profund del llenguatge que utilitzen les proteïnes per a comunicar-se entre elles, reconèixer-se i unir-se per a exercir la seva funció. Des d’aquest punt de vista, més associat a ciència bàsica, de Mendoza subratlla que l’estudi demostra l’alt nivell de maduresa al que ha arribat el camp del reconeixement molecular.

Susana Gordo, co-autora del treball i investigadora de l’equip de Giralt, indica que el treball també obre una nova via en el disseny de fàrmacs basada en l’ús de petites molècules que actuïn com motlles o fijadores per a preservar la forma activa de proteïnes. Entre les possibles aplicacions dels compostos d’unió sintètics, els investigadors assenyalen l’estabilització de formes nadives de proteïnes o la recuperació i rescat de proteïnes mutadas.

El disseny i anàlisi del compost ha contat també amb la col·laboració de la bioquímica Vera Martos, de l’equip de Javier de Mendoza, que és qui ha sintetitzat la molècula que interacciona amb la proteïna, i la investigadora Margarita Menéndez del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). La part de química computacional ha estat dirigida pel Prof. Carles Bo de l’ICIQ i membre de la XRQTC, amb la participació d’Eva Santos, del mateix institut.